基于USP和ICH Q3D指南的元素杂质测试和验证

■ 什么是元素杂质

    在药物中发现的痕量金属元素/重金属，会影响最终治疗产品的安全性和有效性，对患者产生直接毒性作用，因此元素杂质的分析对于评估最终药物产品中微量元素的浓度非常重要。

■ 元素杂质的潜在来源

在合成中有意添加残留催化剂或无机试剂

无意添加杂质：如药物生产中使用不纯的原料、赋形剂或试剂

生产过程的污染或生产和加工设备的浸出

容器密封系统中的浸出

■ 法规监管要求

    国际协调会议（ICH）自2009年以来开始制定全球政策，以提供对药品中的元素杂质进行限制的新标准，于2014年12月ICH Q3D达到第4步。美国药典（USP）于2015年3月宣布，元素杂质通用章节于2018年1月1日开始生效，旨在与其他全球制药和医疗机构制定的限制时间表保持一致。欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）欧洲人用医药产品委员会（CHMP）明确 了 Q3D 在欧盟的实施时间，针对在欧盟的新药申请实施时间为：2016 年 6 月 1 日，针 对 已获 许 可的 药 品，实 施 时间 为2017 年 12 月 1 日。

美国药典（USP）元素杂质通则：

<232>：药品中的元素杂质-限度

<233>：药品中的元素杂质-方法

<2232>：膳食补充剂中的元素污染物

■ 元素杂质测试和验证

    筛选分析：质量源于设计（QbD）的概念不容忽视，通过工艺过程、配方中原辅料分析、材料供应商提供信息对元素杂质进行控制，在充分的评估后，应减少常规分析的要求，因此需进行扫描筛选分析以填补信息的不足。然后根据USP和ICH指南进行元素杂质分析，为杂质研究提供前期的技术支持。

    分析方法选择和开发验证：USP<233>章节介绍了电感耦合等离子体发射光谱（ICP-OES）和电感耦合等离子体质谱（ICP-MS），ICP-OES和ICP-MS均可在较大的线性范围内进行多元素分析，是筛选的理想选择。从实际情况出发，ICP-OES难以满足Q3D中某些元素所需的规格限制，ICP-MS是元素杂质筛选的首选方法。鉴于ICP-MS的灵敏度和复杂的化学碰撞机理，在进行ICP-MS分析时，需要采用更高级的ICP-MS技术，包括使用三种碰撞气体等，能够对通常被多原子干扰的元素进行痕量水平分析。

    样品制备：采用多种方式对各种样品进行提取或消解，包括微波消解，开放式容器消化，酸消解等，实验室具有丰富经验，即使在最具挑战性的复杂药液基质中也能保证回收率。

■ 风险评估

    ICH Q3D使用ICH Q9中的风险管理原则，提供了24种元素杂质的评估和控制的方法。根据其毒性和普遍性，四种元素被指定为1类元素，镉，铅，砷和汞。13个元素被赋予2类标记（3个列为2A，10个列为2B），其余7个元素被标识为3类元素，建立了每种元素的允许日暴露（PDE）限值，以μg/天表示，根据摄入途径，考虑到配方各组分中的杂质含量以及药物产品中所用组分的比例，进行风险评估。观察到的元素杂质水平的控制阈值定义为建立的PDE的30％，如果风险评估未能证明杂质将始终低于此水平，则需要采取控制措施，包括设定辅料，药物和药品的规格限值。

    ICH Q3D指出“在提交时，在没有其他理由的情况下，可以通过提供三（3）个代表性生产规模批次或六（6）个代表性中试规模批次的数据来确定元素杂质的水平和可变性。组分或药物产品。对于具有固有可变性的一些组分（例如，赋形剂），可能需要额外的数据来应用控制阈值“。ICH Q3D指南提供了一个明确的框架来评估和控制风险，结合原材料、容器和制造过程，辅以供应商信息和分析筛选，可提供对风险的评估和理解。

    伯朗氏实验室通过近百个ICP-MS验证和测试的数据和经验，开发了全面研究方案，已经进行目标扫描分析研究60个元素，覆盖了ICH规定的24种元素。基于风险评估，根据产品开发和验证特定的方法，以监控数个或数十个目标元素。伯朗氏实验室可以协助您开展项目，提高研究效率，降低成本，减轻风险，弥补物料供应商提供的信息不足和空白，以实现药品的合规性。

    伯朗氏将与您紧密合作，明确必要的测试和注册要求

    欢迎您随时与我们联系，共同讨论您的项目需求并探讨相关的监管要求！

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